Edición VI Mayo-Agosto 2017

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Revisión bibliográfica

Manifestaciones cutáneas asociadas a COVID-19
Skin manifestations associated with COVID-19

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Introducción

En diciembre de 2019 en Wuhan, China, un nuevo coronavirus, designado como coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), causó un brote internacional de enfermedad respiratoria denominada enfermedad por coronavirus 2019 (covid-19) (Guan et al., 2020; He et al., 2020). Los síntomas comunes incluyen fiebre, astenia, tos y disnea. Aunque la mayoría de los casos dan como resultado síntomas leves, se estima que alrededor del 5 % de los pacientes desarrollan neumonía grave e insuficiencia multiorgánica (Wu et al., 2020).

Las manifestaciones cutáneas, un efecto bien conocido de las infecciones virales, comienzan a documentarse en pacientes con enfermedad por covid-19. Estas manifestaciones con mayor frecuencia son erupción morbiliforme, lesiones acrales similares a pernio, urticaria, eritema macular, erupción vesicular, erupción papuloescamosa, púrpura y livedo reticularis (Estébañez et al., 2020). Algunas de estas manifestaciones cutáneas surgen antes de los signos y los síntomas más comúnmente asociados con covid-19, lo que sugiere que podrían estar presentando signos de covid-19. Es bien sabido que las manifestaciones cutáneas se producen en el contexto de enfermedades virales y, en ocasiones, estas manifestaciones tienen valor diagnóstico o pronóstico (Madigan et al., 2020).

Los mecanismos de las alteraciones cutáneas de covid-19 aún no se conocen bien y están aún en evolución, las cuales demuestran un proceso inflamatorio y lesión vascular mediante la inmunohistoquímica y microscopía electrónica en células endoteliales provenientes de biopsias de piel lesionada (Fernández-Nieto et al., 2020).

A raíz de esto, prevalecen algunas teorías comunes. Autores como Díaz-Guimaraens et al. (2020), Freeman et al. (2020) y Qin et al. (2020) refieren que es posible postular que las partículas virales presentes en los vasos sanguíneos cutáneos en pacientes con infección por covid-19 podrían conducir a una vasculitis linfocítica similar a las observadas en la arteritis trombofílica inducida por complejos inmunes de la sangre que activan las citocinas. Los queratinocitos pueden ser un objetivo secundario después de la activación de las células de Langerhans, lo que induce un espectro de diferentes manifestaciones clínicas (figura 1). Se puede postular que el virus no se dirige al queratinocito, sino que la respuesta inmune a la infección conduce a la activación de las células de Langerhans, lo que resulta en un estado de vasodilatación y espongiosis (figura 2). Otras teorías sugieren que las manifestaciones parecidas a livedo reticularis pueden resultar debido a la acumulación de microtrombosis que se originan en otros órganos, reduciendo así el flujo sanguíneo al sistema de microvasculatura cutánea. Del mismo modo, la coagulación intravascular diseminada de bajo grado y la acumulación de sangre desoxigenada relacionada con la hipoxia en los plexos venosos pueden explicar aún más tales manifestaciones. Además, Magro et al. informaron que la vasculopatía trombogénica pauciinflamatoria con depósito de C5b-9 y C4d, así como la localización conjunta de estos con glucoproteínas de espiga (spike glycoprotein) covid-19. Todavía no está claro si los síntomas cutáneos son una consecuencia secundaria de una infección respiratoria o una infección primaria de la piel misma. Es más probable que una combinación de tales mecanismos sea responsable de las manifestaciones cutáneas encontradas en individuos con covid-19+.

Figura 1. Hallazgos histopatológicos. La muestra de biopsia revela extravasación de glóbulos rojos, edema papilar dérmico y queratinocitos disqueratóticos dispersos (hematoxilina-eosina, aumento original ×100).

Fuente: Diaz-Guimaraens et al. (2020).

Figura 2. Muestra de biopsia de piel con erupción papuloescamosa digitada que ocurre durante una infección aguda grave por síndrome respiratorio coronavirus. Presencia de espongiosis difusa leve en la epidermis y vesículas espongióticas redondeadas que contienen agregados de linfocitos y células de Langerhans, así como edema papilar leve e infiltrado linfohistiocítico en la dermis (hematoxilina-eosina, aumento original ×10).

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Exantema morbiliforme

Según los diversos registros (Young et al., 2020), se presenta alrededor del 22 % de los pacientes covid-19 positivos. Afecta predominantemente el tronco como la manifestación cutánea más común. Esta erupción se ha observado tanto al inicio de la infermedad o con mayor frecuencia al alta hospitalaria o la recuperación (figura 3A y 3D).

Figura 3. A) Erupción morbiliforme en el abdomen. B) Púrpura acral. C) Necrosis con bordes livedoides. D) Biopsia muestra grupos de queratinocitos apoptóticos en la epidermis (flecha), lo que sugiere un exantema viral.

Fuente: Young y Fernandez (2020).

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Lesiones acrales similares a pernio (Sabañones)

Freeman et al. (2020) han informado lesiones cutáneas acrales en pacientes con covid-19, aproximadamente en 18 % de los pacientes covid-19, descritas en todo espectro de edades, en ausencia de exposición a frío u otras condiciones subyacentes asociadas a pernio.

Estas lesiones se localizan, como su nombre lo indica, en superficies acrales (denominadas “dedos covid”) (figuras 3B, 4, 5A, 5B, 5D).

Figura 4. Ortejos COVID.

Fuente: UpToDate.

Figura 5. A) Patrón de eritema acral en dorso de los ortejos. B) Inflamación del segundo ortejo, que muestra patrón de dactilitis. C) Lesiones tipo vasculitic-like, que demuestra patrón maculo-papular purpúrico. D) Patrón mixto compuesto por dactiliotis y máculo papúlas purpúricas.

Fuente: Roca-Ginés et al. (2020).

Se presentan como máculas eritematovioláceas o purpúricas en dedos de las manos, los ortejos, la cara lateral de los pies, que puede o no acompañarse de edema (Roca et al., 2020). En algunos casos, las lesiones de tipo pernio podrían aparecer mientras los pacientes aún son positivos por PCR para el virus, con implicaciones potenciales para la infectividad y la propagación viral. En el estudio de registro de la Academia Estadounidense de Dermatología / Liga Internacional de Sociedades Dermatológicas, de 318 casos de 8 países, 14 de estos casos fueron PCR positivos (Galván, 2020). En un estudio italiano que examinó a 22 pacientes que presentaban lesiones similares al pernio, 26 % dieron positivo en la PCR para el SARS-CoV-2. Aunque este hallazgo de PCR positiva no es universal, y no todos los pernios de nueva aparición durante la epidemia están necesariamente relacionados con esto, puede ser prudente que los pacientes que manifiesten lesiones similares al pernio de nueva aparición que no tengan otra causa clara se sometan a pruebas de PCR para el SARS-CoV-2. El desarrollo de lesiones de tipo pernio en covid-19 puede estar asociado con un curso de la enfermedad relativamente leve. No existen pautas de tratamiento para las lesiones similares al pernio de los pies o las manos asociadas a covid-19. Sin embargo, los corticosteroides tópicos de alta potencia pueden ser útiles.

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Urticaria

Las erupciones urticariales agudas con o sin fiebre han sido reportadas en un 16 % como un signo de presentación de covid-19. En el estudio de cohorte italiano descrito anteriormente, 3 de los 18 pacientes con erupciones cutáneas desarrollaron urticaria generalizada. Según Henry et al. (2020) y Galván et al. (2020), los médicos de España informaron de una mujer de 32 años con una erupción urticaria pruriginosa en el contexto de covid-19 que ocurrió varios días después de comenzar hidroxicloroquina y azitromicina y que respondieron sintomáticamente a la terapia antihistamínica. Finalmente, una mujer de 27 años en Francia desarrolló una erupción urticarial junto con odinofagia y artralgias difusas 48 horas antes del inicio de la fiebre y los escalofríos, y del diagnóstico de covid-19. La aparición de la urticaria antes de que se desarrollen los síntomas más conocidos aumenta la posibilidad de que las erupciones cutáneas puedan ser un signo de presentación de covid-19 (Recalcati, 2020).

Figura 6. Mujer de 39 años con urticaria en tronco, muslos, la cual inició un día posterior a la anosmia y fiebre. Fue diagnosticada con covid-19, presentó un cuadro leve de la enfermedad.

Fuente: Young y Fernandez (2020).

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Erupciones vesiculares

Presente en 13 % (Jiménez-Cahue et al., 2020).

Se han descrito erupciones vesiculares similares a la varicela en pacientes con covid-19 alrededor de 11 %. Los investigadores italianos (Marzano et al., 2020; Recalcati, 2020) describieron 22 pacientes con erupciones vesiculopapulares similares a la varicela dispersas o difusas, que representan la cohorte más grande de pacientes con covid-19 publicada hasta el momento con erupciones cutáneas similares. Los autores concluyeron que estas erupciones vesiculopapulares eran específicas de covid-19, y destacaron que ningún paciente de su cohorte había estado expuesto a nuevos medicamentos en los 15 días anteriores al inicio de la erupción. El tiempo medio de latencia desde los síntomas sistémicos de covid-19 hasta la erupción fue de 3 días, y la duración media de las manifestaciones cutáneas fue de 8 días. No hubo asociación significativa con la gravedad de la enfermedad covid-19 y la erupción cutánea.

Figura 7. A) Este paciente presentó máculas purpúricas coalescientes distribuidos en un patrón peri flexural, principalmente alrededor de la región glútea e inguinal. B) Enantema en paladar blando y duro, evidenciando petequias milimétricas sin eritema.

Fuente: Jimenez-Cauhe et al. (2020)

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Eritema papuloescamoso

Aparece en el 9,9 % de los pacientes covid-19.

Figura 8. Presentación clínica de la erupción papuloescamosa digitada que ocurre durante una infección grave por el síndrome respiratorio agudo coronavirus 2. A) Lesiones eritematosas descamativas con parche periumbilical inicial y lesiones secundarias en abdomen y muslos. B) Lesiones de la piel papular en la parte superior del brazo izquierdo y lesiones escamosas elípticas o digitadas en el costado.

Fuente: Sanchez et al. (2020)

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Livedo reticularis

Se han informado lesiones vasculares similares a livedo reticularis alrededor del 6 % de los pacientes con covid-19 (Figura 6A).

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Livedo Racemosa-Livedo Racemosa-Púrpura Retiforme-Lesiones Vasculares Necróticas

Estas lesiones parecen estar asociadas con covid-19 grave. Los estudios histológicos e inmunohistoquímicos de biopsias de piel revelaron un patrón de lesión microvascular mediada por el complemento tanto en la piel afectada como en la de apariencia normal. También se han demostrado hallazgos histopatológicos de vasculopatía trombótica o alteraciones de la coagulación de laboratorio en pacientes con covid-19 grave y lesiones isquémicas acrales (figuras 3C y 5C).

Tabla 1. Reacciones adversas cutáneas asociadas a medicamentos que están siendo estudiadas para tratar a pacientes con covid-19.

Fuente: Young y Fernandez; Türsen et al. (2020).

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Erupciones vesiculares

Se han descrito erupciones vesiculares similares a la varicela en pacientes con covid-19. Los investigadores italianos describieron 22 pacientes con erupciones vesiculopapulares similares a la varicela dispersas o difusas, que representan la cohorte más grande de pacientes con covid-19 publicada hasta el momento con erupciones cutáneas similares. Los autores concluyeron que estas erupciones vesiculopapulares eran específicas de covid-19, y destacaron que ningún paciente de su cohorte había estado expuesto a nuevos medicamentos en los 15 días anteriores al inicio de la erupción. El tiempo medio de latencia desde los síntomas sistémicos de covid-19 hasta la erupción fue de 3 días, y la duración media de las manifestaciones cutáneas fue de 8 días. No hubo asociación significativa con la gravedad de la enfermedad covid-19 y la erupción cutánea. Menos del 50 % de las erupciones se biopsiaron, pero las características histopatológicas incluyeron dermatitis de interfaz con queratinocitos apoptóticos, que es similar a los hallazgos en muchos otros exantemas virales (Otto, 2020; Recalcati, 2020).

Figura 9. Presentación clínica en urgencias. El exantema consiste en mácu-las, pápulas y petequias eritematosas que afectan las fosas poplíteas. A) y B) Región glútea. C) Los muslos anteriores.

Fuente: Diaz-Guimaraens et al. (2020)

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Otras erupciones

Ha habido varios informes de pacientes con covid-19 que presentan erupciones cutáneas inusuales. Por ejemplo, se informó recientemente sobre una mujer de 64 años en Francia con covid-19 que desarrolló una erupción cutánea consistente con el exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con las drogas (Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema [SDRIFE]) 4 días después de haberse vuelto febril. Aunque SDRIFE generalmente es un medicamento inducido por la erupción, los autores no pudieron atribuir este caso a un medicamento culpable. Además, Joob y Wiwanitkit (2020) informaron una erupción petequial en un paciente con covid-19 que imitaba la erupción cutánea observada en la fiebre del dengue.

Figura 10. A) Livedo reticularis que no palidece e involucra la region plantar y los ortejos. B) Este espécimen de biopsia revela vasculopatía trombogé-nica pauci-inflamatoria (hematoxilina-eosina, magnificación original ×400).

Fuente: Droesch et al. (2020)

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Conclusiones

Todavía se debe aprender sobre las manifestaciones cutáneas de esta enfermedad, y actualmente hay más preguntas que respuestas. Por un lado, aún no está claro qué porcentaje de pacientes con covid-19 desarrolla erupciones cutáneas. Aunque el 20,4 % de los pacientes (18 de 88) en la cohorte italiana (Recalcati, 2020) desarrollaron anormalidades cutáneas, solo estuvieron presentes en el 1,8 % (2 de 1099 pacientes) en una cohorte china (Guan et al., 2020; Wu et al., 2020). Además, muchos de estos pacientes están críticamente enfermos y recibieron numerosos medicamentos para ayudarlos a sobrevivir a su enfermedad. Por lo tanto, como algunos autores señalan en sus informes, puede ser difícil determinar cuándo la causa de las erupciones cutáneas son inducidas por medicamentos en lugar de ser verdaderamente manifestaciones de covid-19. Por ejemplo, la púrpura acral puede surgir en el contexto del tratamiento con vasopresores, y las erupciones morbiliformes son manifestaciones comunes de reacciones adversas a los medicamentos (Roca et al., 2020).

También se sabe que varios de los medicamentos más activamente estudiados y utilizados para tratar pacientes con covid-19 causan varias erupciones cutáneas (Young y Fernández; Türsen et al., 2020). Además, como muchas enfermedades virales tienen exantemas asociados y solo se han reportado unos pocos pacientes con covid-19 con anormalidades cutáneas, no se sabe si alguno de estos es realmente específico para la infección por SARS-CoV-2. Se necesitan muchos más casos para resolver estos dilemas.

Si hay manifestaciones cutáneas específicas de covid-19, será importante determinar si alguna tiene valor clínico. Por ejemplo, ¿hay anormalidades cutáneas tempranas específicas que puedan sugerir que un paciente ha sido infectado con SARS-CoV-2? Si hay manifestaciones cutáneas que son patognomónicas para la infección, estas pueden ser suficientes para el diagnóstico en lugar de la prueba en áreas geográficas donde la disponibilidad de la prueba es problemática. Además, ¿hay manifestaciones cutáneas que puedan predecir un curso más severo y potencialmente alentar una intervención agresiva temprana? Además, si surgen medicamentos efectivos, ¿hay ciertas manifestaciones cutáneas que pueden apoyar algoritmos de tratamiento específicos? (Madigan et al., 2020).

Para responder a estas preguntas, será crucial documentar las anormalidades cutáneas presentes en el diagnóstico y durante el curso de covid-19 en la mayor cantidad de pacientes posible. Aunque esto puede ser un desafío ante una necesidad obvia de abordar urgentemente anomalías clínicas más críticas, hacerlo eventualmente puede revelar pistas clínicas para ayudar a guiar el diagnóstico y el tratamiento.

Un posible protocolo para recopilar datos de anormalidades cutáneas podría implicar que enfermeras y otros trabajadores de atención médica de primera línea fotografíen erupciones cutáneas en pacientes con covid-19 cuando estén presentes. Los dermatólogos podrían examinarlos y recopilar datos clínicos virtualmente para optimizar la atención al paciente y los esfuerzos de investigación, lo que también conservaría el equipo de protección personal y minimizaría la exposición humana al SARS-CoV-2. Al menos un grupo italiano está adoptando esta práctica. También han enlistado a profesionales de primera línea para usar bolsas transparentes con cierre de cremallera para transportar sus teléfonos móviles u otros dispositivos fotográficos a las habitaciones de pacientes de covid-19 para minimizar la contaminación viral (Madigan et al., 2020).

Las características histopatológicas clave varían según la presentación morfológica. Las colaboraciones entre dermatólogos y dermatopatólogos serán esenciales para caracterizar estas erupciones, tanto para identificar las características histopatológicas (si las hay) que son específicas de covid-19 y pueden guiar el tratamiento de los pacientes, que pueden tener otros desencadenantes potenciales de erupción cutánea, incluido el uso de ciertos medicamentos, y realizar pruebas específicas para discriminar entre las manifestaciones directas del virus y los patrones de reacción genéricos. En el informe de Fernández-Nieto et al. (2020), la erupción papuloescamosa tiene un patrón fundamentalmente espongiótico, que incluye focos de espongiosis y vesículas espongióticas que contienen linfocitos y células de Langerhans. La púrpura revelada por un examen morfológico puede ser el resultado de eritrocitos extravasadas, como en el artículo de Díaz-Guimaraens et al. (2020), en el que no se observó vasculopatía trombótica. En informes emergentes publicados en las redes sociales y en otras revistas, las lesiones de tipo pernio observadas en sitios acrales pueden representar vasculitis o trombosis en la microvasculatura cutánea, una correlación clínica-patológica crítica y un posible mecanismo fisiopatológico que puede ser exclusivo de covid-19.

Compartir las imágenes de este caso puede beneficiar a los médicos que lidian con erupciones similares en pacientes no diagnosticados durante esta pandemia. Se espera que, en los próximos meses, se entiendan mejor las erupciones cutáneas asociadas con covid-19.

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Referencias bibliográficas

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