Edición XVII Enero - Abril 2021

Revisión bibliográfica

Farmacocinética de antibióticos en pacientes obesos
Pharmacokinetics of antibiotics in obese patients


Farmacocinética de antibióticos en pacientes obesos.


Dra. Daniela Barrantes Araya
Farmacéutica.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
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Dra. Daniela Mesén Jiménez
Farmacéutica.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica. 
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Dr. Jorge Arturo Villalobos Madriz
Farmacéutico.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED).
Profesor de la Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
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Dr. José Pablo Díaz Madriz
Farmacéutico.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Profesor de la Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica
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Barrantes-Araya, D.; Mesén-Jiménez, D.; Villalobos-Madriz, J. Díaz-Madriz, J. Farmacocinética de antibióticos en pacientes obesos. Crónicas Científicas. Vol. 17, N.º 17. Pág. 14-23. ISSN: 2215-5171

Fecha de recepción: 02-10-2020
Fecha de aceptación: 30-11-2020


Resumen

La obesidad se define como un exceso en la cantidad de grasa corporal, la cual va acorde con el sexo, la edad y la altura de la persona. Es un padecimiento cada vez más frecuente tanto en países de primer mundo como en países en desarrollo; a pesar del aumento de la obesidad, en las últimas décadas las evaluaciones farmacocinéticas aún no toman en consideración la obesidad como una variable por medir en sus estudios. Se conoce que la obesidad mórbida puede llegar a producir cambios fisiopatológicos que pueden afectar la farmacocinética de un fármaco, pero en la actualidad no existe dosificación específica para los antibióticos en pacientes obesos. En la actualidad, la dosificación se basa en las características farmacocinéticas de los medicamentos y el criterio del profesional en salud. Es fundamental comprender la farmacodinamia de los antibióticos y las dosis correctas para el tratamiento adecuado y seguro de la población obesa.


Palabras claves

Obesidad, farmacocinética, farmacodinámica, antibióticos.

Abstract

Obesity is defined as an excess in the amount of body fat which is according to the sex, age and height of the person. It is an increasingly frequent disease both in first world countries and in developing countries; but despite the increase in obesity in recent decades, pharmacokinetic evaluations still do not consider obesity as a variable to measure in their studies. It is known that morbid obesity can cause pathophysiological changes that can affect the pharmacokinetics of a drug, but currently there is no specific dosage for antibiotics in obese patients. Currently the dosage is based on the pharmacokinetic characteristics of the drugs and the judgment of the health professional. Understanding the pharmacodynamics of antibiotics and the correct doses is essential for the adequate and safe treatment of the obese population.


Keywords

Obesity, pharmacokinetics, pharmacodynamics, antibiotics.


Introducción

La palabra “obesidad” deriva del término en latín obesus y se define como un exceso de cantidad de grasa corporal. Una persona puede ser considerada obesa cuando la cantidad de grasa corporal aumenta a cierto punto en el cual la salud mental y física se ven afectadas y la expectativa de vida disminuye. Sin embargo, la obesidad se calcula de manera cuantitativa, a partir del índice de masa corporal o en el porcentaje de grasa corporal; el promedio de la masa corporal es de 25-30 % en las mujeres y 18-25 % en los hombres. Si la obesidad y la sintomatología que conlleva se presentan antes de los 40 años, se estima una disminución promedio de la expectativa de vida de 9 años (Medina-Gutiérrez y Lugo-Goytia, 2006).

La obesidad en el mundo casi se ha duplicado y ahora es muy común en países de alto ingreso y en desarrollo. La Organización Mundial de la Salud estima que más de 1400 millones de adultos son obesos (Pai y Bearden, 2007). A pesar de esto, la farmacocinética de los medicamentos todavía se evalúa comúnmente en individuos con el peso corporal “normal”, aproximadamente de 70 kg (Pai, 2010).

La obesidad mórbida se asocia con varios cambios fisiopatológicos que pueden afectar la distribución y el aclaramiento de los fármacos (Pai y Bearden, 2007), especialmente los que tienen un margen terapéutico estrecho o los que requieren concentraciones plasmáticas mínimas para ser eficaces (Soler et al.,2009).

Hay numerosos estudios y guías sobre la dosificación de fármacos en las edades extremas de la vida, como en neonatos, niños y ancianos, también en determinadas situaciones fisiopatológicas, como la insuficiencia renal y hepática. Sin embargo, son pocos los estudios realizados en pacientes obesos y, especialmente, con obesidad mórbida (Soler et al.,2009). Actualmente, no hay recomendaciones de dosis específicas para los antibióticos en pacientes obesos, por lo que las sugerencias sobre estas se basan principalmente en las características farmacocinéticas de los medicamentos y las recomendaciones de dosis en otros estados de enfermedad (Soler et al., 2008).

Por lo tanto, no se dispone de modelos poblacionales que incluyan personas con sobrepeso y, a menudo, se infieren datos a partir de la información disponible para los pacientes con peso normal (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013). La importancia de la publicación de datos sobre tratamientos en pacientes obesos y resultados clínicos es clave para ayudar a tomar decisiones; se insiste en que es muy importante incluir enfermos obesos en los estudios y así generar un cambio para evitar la toxicidad y los fracasos terapéuticos (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013).


Farmacocinética de antibióticos en obesos

Existen factores de riesgo para dosificar los cambios que presenta un fármaco al ser consumido por pacientes obesos, ya que la condición de obesidad produce múltiples alteraciones que afectan la farmacocinética y la farmacodinámica de los antibióticos (Al-Dorzi et al., 2013).


Absorción

Los estudios han demostrado que en personas obesas se puede generar un atraso en el vaciamiento gástrico, esto puede generar una absorción más baja de antibióticos y una concentración en plasma. Sin embargo, al haber más consumo de comidas grasas en este tipo de pacientes, la absorción podría ser mayor para los antibióticos lipofílicos (Al-Dorzi et al., 2013).


Distribución

El volumen de distribución (Vd) es el volumen teórico en el que una cantidad de fármaco se va a distribuir de manera uniforme para ocasionar la concentración plasmática deseada. Este se calcula dividiendo la dosis de antibiótico por su concentración en plasma. Un Vd alto indica que el fármaco se distribuye ampliamente a los tejidos y un Vd bajo indica que el fármaco está concentrado en el plasma (Al-Dorzi et al., 2013).

El Vd se ve afectado por propiedades como la lipofilicidad, la hidrofilicidad, la unión a proteínas plasmáticas y el peso molecular. Los medicamentos lipofílicos se asocian, generalmente, con mayor Vd, mientras que los medicamentos hidrofílicos se encuentran relacionados con un menor Vd (Al-Dorzi et al., 2013).

En el caso de la obesidad, el Vd aumenta, especialmente para los antibióticos lipofílicos, esto porque hay un aumento de la masa corporal magra y del tejido adiposo, lo que puede generar una disminución en las concentraciones deseadas de los antibióticos en plasma. Es importante destacar que el Vd se puede ver aún más aumentado cuando la enfermedad se considera crítica (Al-Dorzi et al., 2013).


Unión a proteínas

El efecto de la obesidad no está claramente establecido a la hora de relacionarlo con la unión a proteínas (UPP). La obesidad no afecta significativamente la unión a la albúmina, pero, debido a un aumento del colesterol y de los triglicéridos, puede interferir en la UPP y aumentar la concentración de fármaco libre. Aun así, el incremento de proteínas de fase aguda (como la α1-glicoproteína) puede aumentar la UPP y producir el efecto contrario (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013).

Se asociaron altas concentraciones de ácidos grasos libres con una reducción importante en la unión a proteínas de cefamandol, dicloxacilina y sulfametoxazol, pero con aumentos en la unión a proteínas de bencilpenicilina, cefalotina y cefoxitina (Alobaid et al., 2016).


Metabolismo

En la obesidad se puede observar que la grasa en el hígado puede provocar disfunción hepática. Además, los niveles de algunas enzimas pertenecientes al citocromo P450 aumentan y otras disminuyen o no cambian, sin embargo, la influencia de la obesidad en el metabolismo de los antibióticos hepáticos es bastante desconocida (Al-Dorzi et al., 2013).


Aclaramiento del fármaco

Los individuos obesos tienen un mayor aclaramiento de antibióticos de la circulación sistémica, esto debido al aumento de la masa renal y la filtración glomerular. En una enfermedad crítica, esto puede ser aún más relevante debido al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Es de suma importancia tener en cuenta las variaciones en la función renal a la hora de ajustar las dosis de antibióticos en pacientes obesos (Al-Dorzi et al., 2013).

El ajuste de la dosis en función del peso total o el peso ideal no puede ser utilizado para todos los fármacos ni para todos los pacientes, ya que los cambios en la distribución o las actividades metabólicas no cambian uniformemente en relación con el peso (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013).

Hay grupos farmacológicos que deben considerarse para ajustar la dosis en pacientes obesos, los principales son los antibióticos, los anticoagulantes, los citostáticos, los antiepilépticos, los anestésicos, los sedantes y los que se usan para tratar el sistema cardiovascular. Algunos de estos fármacos presentan un margen terapéutico estrecho y otros son medicamentos para los cuales las dosis usadas pueden determinar de manera importante la resolución de un cuadro clínico, como es el caso de los antiinfecciosos (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013). Si lo que se quieren son valores de concentraciones máximas que se puedan comparar para un antibiótico dependiente de la concentración en todo el espectro del tamaño corporal, entonces la relación que existe entre el volumen de distribución con el tamaño corporal es más importante. Pero si el objetivo es lograr valores de AUC comparables, la relación que habrá entre el aclaramiento del fármaco y el tamaño corporal se considera más importante (Pai, 2015).

Para los antibióticos que dependen del tiempo, la relación entre el aclaramiento y el Vd es importante porque la vida media de eliminación predice T> MIC. Si se produce un aumento en el Vd de un fármaco en una persona obesa sin un cambio resultante en el aclaramiento del fármaco, producirá una disminución de la concentración plasmática máxima, pero no un cambio significativo en el AUC (Pai, 2015). 


Dosis de antibióticos en pacientes obesos

A la hora de dosificar a un paciente obeso es muy importante tomar en cuenta las características químicas que los fármacos presentan. Considerando lo anterior, parece apropiado dosificar los fármacos lipofílicos en función del peso total, ya que en estos tienden a aumentar su volumen de distribución debido al exceso de tejido adiposo; de igual manera parece lógico dosificar los fármacos hidrofílicos en función del peso ideal. Sin embargo, se observó una infradosificación en los pacientes obesos al utilizar el peso ideal para determinados fármacos hidrofílicos y por esto se utiliza el peso ajustado, pues toma en cuenta la distribución extra en los fluidos extracelulares o en el exceso de tejido magro. En la literatura médica, hay recomendaciones generales sobre cómo dosificar los medicamentos en los pacientes obesos considerando los parámetros farmacocinéticos de volumen de distribución y de aclaramiento, o las características químicas de los fármacos, pero se ha encontrado más útil individualizar las recomendaciones para cada tipo de fármaco y ajustarlas a cada paciente, (Soler et al., 2008). Sin embargo como resumen de las dosificaciones y sus respectivos ajustes pueden ser consultadas en la tabla 1 y en la tabla 2.

Tabla n.° 1. Dosificación de fármacos en pacientes obesos

Farmacocinética de antibióticos en pacientes obesos.

Fuente: Fernández de Gamarra Martínez et al. (2013) y Soler et al. (2008).

Tabla n.º 2. Ajuste de dosis en pacientes obesos

Farmacocinética de antibióticos en pacientes obesos.

Fuente: Fernández de Gamarra Martínez et al. (2013), Smith et al (2017), Soler et al. (2008).


Beta lactámicos

Se presentan concentraciones menores en este tipo de pacientes que reciben dosis usuales de antibióticos betalactámicos. Los betalactámicos pueden llegar a sufrir modificaciones tanto en el volumen de distribución como en el aclaramiento general en pacientes obesos, lo que podría indicar que las dosis estándar no son suficientes para alcanzar el objetivo.

Es importante que los médicos consideren una dosis más alta de antibióticos betalactámicos y, de esta manera, tratar eficazmente las infecciones en pacientes obesos. Esta dosis se tiene que encontrar, al menos, en el extremo superior de dosis recomendadas o la dosis efectiva más alta, administrada de forma segura con efectos secundarios mínimos para así asegurar el logro del objetivo para infecciones resistentes (Ho et al., 2012; Rich et al., 2012; Newman et al., 2007; Zakrison et al., 2012). 


Vancomicina

Se establece que las dosis para pacientes obesos se basan en el peso corporal total y se ajustan en función de las concentraciones séricas de vancomicina para alcanzar niveles terapéuticos. Es importante reconocer que el peso corporal total y el aclaramiento de creatinina intervienen o influyen en el volumen de distribución y el aclaramiento de vancomicina, ya que en pacientes obesos este aclaramiento se ve aumentado. Además, es relevante controlar las concentraciones séricas de vancomicina para determinar el logro dentro del rango terapéutico (Adane et al., 2015).


Aminiglucósidos

Es importante modificar la dosis de los fármacos en pacientes obesos, especialmente cuando se usan medicamentos con índices terapéuticos estrechos. Las alteraciones de los parámetros farmacocinéticos de los aminoglucósidos en la obesidad pueden requerir una desviación de las dosis que, generalmente, se recomienda para individuos no obesos, pero el conocimiento sobre la influencia de la obesidad en la farmacocinética es limitado (Velissaris et al., 2014).

La literatura disponible actualmente apoya la necesidad de modificar la dosis de aminoglucósidos en pacientes obesos críticamente enfermos. Los médicos deben tomar todas las medidas posibles para garantizar que la dosis de aminoglucósidos sea adecuada y segura. Debido a que los cambios fisiopatológicos en la obesidad pueden resultar en concentraciones subterapéuticas o supraterapéuticas, hay que evaluar las dosis de aminoglucósidos diariamente en pacientes obesos en estado crítico (Velissaris et al., 2014).

A la hora de utilizar aminoglucósidos como gentamicina, tobramicina o amikacina, se observa que los volúmenes medios de distribución y los espacios libres en pacientes con obesidad mórbida fueron mayores que en pacientes con peso normal. Los pacientes que presentan obesidad mórbida requieren de dosis medias significativamente mayores en comparación con los pacientes de peso normal para lograr concentraciones séricas comparables (Bauer et al., 1983).


Linezolid

Las concentraciones séricas de linezolid vía oral han sido medidas en pacientes obesos, que se encuentran un 50 % sobre su peso corporal ideal calculado. Estas concentraciones disminuyeron en comparación con las de pacientes sanos, que no presentan obesidad, pero de igual manera proporcionaron una actividad inhibitoria sérica prolongada contra patógenos comunes (Dryden, 2011).

Varios estudios pequeños han valorado la eficacia del linezolid en pacientes obesos. A partir de estos, se observaron menores concentraciones séricas en pacientes obesos; de igual manera, la eficacia no se vio afectada (Stein et al., 2005).

El linezolid es considerado un antibiótico moderadamente lipófilo y presenta una penetración bastante buena en lugares tales como hueso, pulmón, músculo y tejido adiposo; sin embargo, para aislamientos con aumento de la concentración mínima inhibitoria o infecciones profundas como lesiones cavitarias pulmonares o infecciones intraabdominales, la eficacia puede comprometerse si las concentraciones de fármaco son bajas (Muzevich y Lee, 2013; Blouin et al., 1985).

En un principio, se pensó que los cambios presentados en el aclaramiento del fármaco y el Vd eran mínimos, pero las concentraciones máximas revelaron ser más bajas en los pacientes obesos. La propiedad farmacodinámica de suma importancia a la hora de evaluar la actividad de linezolid es la proporción AUC: MIC; por lo tanto, asegurar una adecuada exposición al fármaco es fundamental para el éxito del tratamiento. Este fármaco se distribuye de manera inmediata en los tejidos después de la administración alrededor de cuatro veces más que en la sangre, lo que muestra que las concentraciones séricas pueden no ser indicativas de concentraciones de fármaco en el sitio de la infección (Tsuji et al., 2012).

Las concentraciones séricas bajas de linezolid van fuertemente de la mano con el fracaso del tratamiento en pacientes que presentan neumonía y, además, tienen obesidad mórbida (Muzevich y Lee, 2013).


Conclusiones

El no dosificar de manera correcta a un paciente que presenta obesidad puede llegar a presentar situaciones de toxicidad o fracaso terapéutico, especialmente con los fármacos que presentan un índice terapéutico bajo. Igualmente, en los pacientes con sobrepeso u obesidad se pueden producir errores de medicación, principalmente si se utilizan infusiones continuas con un cálculo de dosis en función del peso. Por esta razón, es importante contar con un registro de pesos actualizado y preciso de los pacientes. Realizar una buena prescripción implica conocer cómo se calcula la dosis para un paciente obeso, en relación con el fármaco en cuestión. Normalmente, en cuanto a la dosificación en pacientes con sobrepeso, la información disponible en la ficha técnica de los medicamentos es escasa (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013). Para determinados fármacos las variaciones que presentan en la farmacocinética y la farmacodinámica pueden ser relevantes, por lo tanto, el abordaje terapéutico de estos pacientes es un reto al cual los profesionales deben enfrentarse.


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